流池法的確認(rèn)與驗證

摘要

最近，涉及流通池法的溶出應(yīng)用有所增加（見WillBrown，USP的文章）。許多新劑型不適合傳統(tǒng)的溶出技術(shù)，如USP裝置1（籃法）或USP裝置2（槳法），USP裝置4的流通池法設(shè)計是處理微球、脂質(zhì)體、支架的更實用的方法。

流通池法系統(tǒng)一般包括活塞泵、溶出介質(zhì)交換裝置、加熱槽、流通池、樣品收集器、數(shù)據(jù)系統(tǒng)，以及紫外/可見分光光度計等。該系統(tǒng)可以在開放式系統(tǒng)配置（如下圖）中操作，其中溶出介質(zhì)流過含有藥物的流通池，進(jìn)入樣品收集器；或者在封閉式系統(tǒng)配置（圖2）中操作，其中有*的溶出介質(zhì)不斷地通過流通池循環(huán)。本文將討論該設(shè)備的確認(rèn)和驗證，以符合現(xiàn)行藥品生產(chǎn)管理規(guī)范（cGMPs）。

供應(yīng)商評估

理想情況下，應(yīng)在訂購設(shè)備之前執(zhí)行供應(yīng)商評估。在某些情況下，這可能需要對供應(yīng)商進(jìn)行現(xiàn)場審核。

收集的信息示例包括關(guān)于供應(yīng)商和要采購的產(chǎn)品的一般信息，供應(yīng)商的質(zhì)量管理系統(tǒng)和開發(fā)實踐，以及他們對驗證、cGMPs和21 CFR Part 11的總體理解。重要的是確定供應(yīng)商在采購后持續(xù)服務(wù)的范圍。

如果供應(yīng)商有測試協(xié)議，則應(yīng)要求對其進(jìn)行審查。此時，內(nèi)部角色分配是為系統(tǒng)所有者、系統(tǒng)管理員、計量、驗證、計算機(jī)支持和質(zhì)量保證制定的。每個角色在整個過程中都有特定的職責(zé)。這些信息在驗證項目計劃（VPP）中匯總在一起，該文件描述了驗證的范圍，供應(yīng)商、安裝位置、軟件/固件版本、系統(tǒng)描述、角色和責(zé)任、功能要求、要執(zhí)行的測試以及所需的支持和維護(hù)。

功能要求

定義功能需求是任何新系統(tǒng)或設(shè)備驗證的關(guān)鍵，應(yīng)回答以下問題。

系統(tǒng)的預(yù)期用途/目的是什么？

系統(tǒng)必須執(zhí)行哪些功能？

環(huán)境要求是什么？

性能要求是什么？

安全性和21CFR Part 11部分的要求？

數(shù)據(jù)輸出和格式要求是什么？

以下是流通池系統(tǒng)功能要求的一些建議示例：

泵必須能夠調(diào)節(jié)流量（典型流量速率為4、8或16毫升/分鐘）

從泵向流通池提供溶解介質(zhì)的管道應(yīng)由內(nèi)徑為1.6mm的聚四氟乙烯制成。

流通池必須安裝在支架中，以便將其浸入保持在37±0.5°C的水浴中。

確認(rèn)試驗

通過確認(rèn)對功能要求進(jìn)行測試評估。各種測試包括安裝確認(rèn)（IQ）、運行確認(rèn)（OQ）、性能確認(rèn)（PQ）和21 CFR Part 11符合性測試。

安裝確認(rèn)需要確認(rèn)系統(tǒng)安裝正確，符合設(shè)備制造商的規(guī)范。此時應(yīng)對設(shè)備標(biāo)識（序列號等）和公用設(shè)施要求（氣體、水等）進(jìn)行評估。運行確認(rèn)確定設(shè)備可以在規(guī)定的公差和限制范圍內(nèi)運行。性能確認(rèn)是確認(rèn)系統(tǒng)符合其特定性能，通常由用戶完成。

對于流池法系統(tǒng)，應(yīng)在設(shè)備和相關(guān)軟件上執(zhí)行IQ/OQ；（如有）在紫外/可見分光光度計和其控制軟件上執(zhí)行IQ/OQ；然后用戶實驗室執(zhí)行PQ和21CFR Part 11部分測試。

IQ/OQ

我們建議流通池法在IQ/OQ中提到的主要檢查點 應(yīng)包括介質(zhì)管道、活塞泵、餾分收集器、介質(zhì)切換器/分離器閥桿和放噴連接。USP目前只要求驗證流速和池的溫度。流池中的溫度可以通過額外的測溫度池來測量和驗證。

下面給出了一些具體的IQ/OQ測試示例：

所有泵的所有通道都是完成安裝的（IQ）。

通過測量60秒內(nèi)輸送的脫氣水（OQ）的質(zhì)量，可以將泵校準(zhǔn)到優(yōu)于±2%的精度。

PQ

PQ測試用于證明流通池符合IQ/OQ測試期間未測試的所有功能要求。這些測試也用于保持儀器處于已確認(rèn)狀態(tài)。

下面給出了一些具體的PQ測試示例：

重復(fù)性測試：重復(fù)使用100%水楊酸標(biāo)準(zhǔn)品溶液填充流通池，并用紫外/可見分光光度計進(jìn)行測量，一共執(zhí)行5次。

線性測試：使用5種濃度的水楊酸線性標(biāo)準(zhǔn)品溶液填充流通池，并用紫外/可見分光光度計進(jìn)行測量，計算其線性。

實驗前溶出介質(zhì)加熱循環(huán)測試。

樣品溶液取樣量的準(zhǔn)確度測試。

21CFR Part11符合性測試

此測試的重點是系統(tǒng)安全性、數(shù)據(jù)完整性、數(shù)據(jù)存檔和審計跟蹤。下面給出了一些具體的21CFR Part 11符合性測試示例：

用戶登錄的密碼保護(hù)功能測試。

用戶配置測試和用戶清單。

數(shù)據(jù)采集和打印測試。

數(shù)據(jù)備份和還原測試。

審計追蹤功能測試。

用戶權(quán)限測試。

驗證匯總報告

所有測試完成并審核后，編制驗證總結(jié)報告。該文件涵蓋驗證范圍，包括文件、測試結(jié)果和任何偏差的總結(jié)、后續(xù)項目和責(zé)任和驗證狀態(tài)。匯總報告應(yīng)該描述設(shè)備可以投入生產(chǎn)并描述其使用限制條件。

原文：Qualification and Validation of USP Apparatus 4  Jon S. Kauffman, Ph.D.,Director DissolutionTechnologies， MAY 2005